Toll樣受體

Toll樣受體(Toll-like receptor, TLR)是IL-1R超家族的成員，是一類通過識別微生物保守結構，在機體抵御外來微生物入侵中發揮重要作用的模式識別受體。目前發現的 TLR家族成員有11個(TLR1-TLR11)，在T、B淋巴細胞、DC、NK細胞等多種細胞表面均有表達。TLR不僅可以識別各種不同的病原相關分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMP)，介導天然免疫，DC表面的TLR還可以與相應配體結合，提供獲得性免疫的共刺激信號。越來越多的證據表明，腫瘤的發生發展與微生物感染、損傷、炎癥及組織修復密切相關，不同TLR信號在腫瘤免疫中產生截然不同的結果——激活免疫系統的抑瘤作用或促進腫瘤的免疫逃逸。目前已經在乳腺癌、前列腺癌、結腸癌等多種腫瘤細胞表面發現TLR的表達，激活腫瘤細胞表面的TLR4可以誘導腫瘤細胞釋放免疫抑制性細胞因子如NO、IL-6、IL-10，幫助腫瘤細胞逃避NK細胞、CTL等免疫細胞的攻擊，發生免疫逃逸。除此之外，腫瘤細胞表面的TLR4還可通過抑制腫瘤細胞凋亡、增強腫瘤侵襲性等途徑促進腫瘤生長。腫瘤的發生發展常伴有基因突變的產生，這些突變細胞作為危險信號被TLR特異性識別，激活抗原提呈細胞，促進腫瘤相關的抗原特異性T細胞的分化和成熟，激活免疫系統的抗腫瘤免疫應答。除此之外，腫瘤的發生還伴有內源性配體的釋放，這些內源性配體通過與TLR結合，招募NK細胞、DC、中性粒細胞及TAM, 誘發機體對腫瘤的免疫應答。

共刺激分子

T細胞活化不僅需要PMHC提呈的抗原特異性信號，還受細胞表面共刺激分子的調控。根據共刺激分子對T細胞活化信號的調節功能分為具有增強TCR信號介導的免疫應答的正性共刺激分子(CD28/CD80/CD86、4-1BB/4-1BBL、OX40/OX40L),以及具有抑制 TCR 信號介導的免疫應答的負性共刺激分子(PD-1/PD-L1、CTLA-4/CD80/CD86、 Tim-3/Galectin-9),也稱免疫卡控點。這些共刺激分子在免疫應答的不同階段發揮對免疫應答的啟動、激發、擴大和增強的作用，并通過免疫卡控點精確地調節免疫應答的程度和持續的時間。在腫瘤組織中，負性調節的卡控點占據優勢地位，抑制T細胞的活化過程。腫瘤細胞借助免疫卡控點逃避兔疫細胞攻擊，成為腫瘤免疫耐受的主要原因之一，見圖4-2。

CTLA-4:CTLA-4是T細胞活化早期表達在細胞表面的一種受體，與T細胞表面的 CD28在基因結構和表達上相似，可競爭性抑制CD28與CD80/CD86結合產生的共刺激信號。其胞內段包含一個免疫受休酪氨酸抑制基序(immunoreceptor tyrosine-based inhibitorymotif，ITIM)，當與配體結合后，ITIM募集蛋白酪氨酸磷酸酶，逆轉第一信號刺激導致的分子磷酸化，從而抑制T細胞活化，要在免疫系統活化早期發揮作用。

PD-1/PD-L1： PD-1是活化T細胞、B細胞及巨噬細胞表面的重要抑制性分子，其胞 內段含有一個ITIM和一個免疫受體酪氣酸轉換基序(immunoreceptor tyrosine-based switch motif , ITSM)，當與配體結合后，ITSM介導T細胞內蛋白酪氨酸磷酸酶的募集及對T細胞活化信號的抑制。腫瘤細胞也可通過高表達PD-1的配體PD-L1、PD-L2,誘導免疫治療耐受及T細胞凋亡。