靶向免疫抑制性細(xì)胞

腫瘤組織中有多種具有免疫抑制功能的細(xì)胞存在，包括M2型返噬細(xì)胞、MDSC和 Treg，這些細(xì)胞通過分泌抑制性細(xì)胞因子(IL-10、TGF-β),表達(dá)抑制性表面受體(CTLA4、PD-L1)抑制免疫反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。減少免疫抑制性細(xì)胞的數(shù)量、抑制其免疫活性可以重塑健康的腫瘤免疫微環(huán)境，產(chǎn)生抗腫瘤作用。主要包括以下幾種途徑：①減少腫瘤對免疫抑制性細(xì)胞的募集;②清除腫瘤局部免疫抑制性細(xì)胞;③誘導(dǎo)重分化;④靶向其發(fā)揮免疫抑制功能的通路。

調(diào)控趨化因子水平

腫瘤組織中各類型免疫細(xì)胞的組成比例主要受趨化因子的影響，增加抗腫瘤免疫細(xì)胞的數(shù)量，抑制免疫抑制性細(xì)胞的聚集是調(diào)控趨化因子的基本思路。主要方式有：瘤內(nèi)注射、借助病毒載體增加腫瘤組織中CXCL10、CXCL16、CCL5等趨化因子水平;對回輸?shù)拿庖呒?xì)胞進(jìn)行基因改造，使其表達(dá)趨化因子受體如CXCR2、CCR4,從而順趨化因子濃度梯度向腫瘤組織遷移;或者利用抗體阻斷CCL2,使得Treg和MDSC不能有效遷移至腫瘤組織。

調(diào)控腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞因子水平

調(diào)節(jié)腫瘤組織中免疫抑制性及刺激性細(xì)胞因子的含量也可以重塑腫瘤免疫微環(huán)境。大劑量回輸IL-2、IFN-α能有效激發(fā)腫瘤非特異性免疫應(yīng)答，已獲批用于臨床。回輸經(jīng)基因改造后可分泌IL-12的T細(xì)胞能增加腫瘤微環(huán)境中IL-12的含量，逆轉(zhuǎn)免疫耐受，使T細(xì)胞發(fā)揮更有效的抗腫瘤功能。應(yīng)用抑制性細(xì)胞因子(IL-10、TGF-β)的抑制劑也可以改變腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制狀態(tài)。

免疫調(diào)節(jié)抗體

免疫調(diào)節(jié)抗體是指通過作用于共抑制或共刺激分子調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性來提髙抗腫瘤免疫反應(yīng)的治療方法，包括免疫卡控點(diǎn)抑制劑及免疫激活單克隆抗體。其中，免疫卡控點(diǎn)抑制劑在腫瘤的免疫治療中取得了令人矚目的治療效果。免疫卡控點(diǎn)抑制劑在腫瘤治療中的目標(biāo)是通過阻斷免疫卡控點(diǎn)分子及其配體，重塑機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。目前研究最多的是CTLA4、 P1-1 及 PD-L1 分子，其中，CTLA-4 單抗(ipilimumab)和 PD1 單抗(nivolumab/pembrolizumab) 己經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于惡黑、非小細(xì)胞肺癌、進(jìn)展期腎細(xì)胞癌等多種實(shí)體瘤的治療。

盡管近年來以免疫卡控點(diǎn)阻斷為代表的腫瘤免疫治療取得了令人振奮的成績，然而，免疫反應(yīng)是一個(gè)動(dòng)態(tài)和復(fù)雜的過程，尤其是免疫微釋境中各個(gè)成分彼此制約,因此，充分認(rèn)識腫瘤微環(huán)境中各個(gè)組分的作用機(jī)制，將不同兔疫治療方式避行有效結(jié)合才是腫瘤免疫治療的新方向，見圖4-3。