癌癥治療中的免疫檢查點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)不但讓科學(xué)家囊獲諾貝爾醫(yī)學(xué)生理學(xué)獎(jiǎng)，還因其作用機(jī)理新穎、對部分患者療效高、價(jià)格昂貴等備受醫(yī)療界矚目。癌癥免疫治療領(lǐng)域目前全世界主要有5個(gè)陣營正在加速開發(fā)該類藥品：日本小野藥品工業(yè)聯(lián)合美國施貴寶、美國默沙東公司、英國阿斯利康、瑞士羅氏制藥、德國默克輝瑞。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用機(jī)理與傳統(tǒng)抗癌藥物不同，可以期待其對多種惡性腫瘤的效果，我們整理了其在日本國內(nèi)最新開發(fā)和臨床使用的情況。

主要目錄

Ø 全世界正在開發(fā)的CTLA-4、PD-1、PD-L1相關(guān)7種藥物

Ø 【PD-1/CTLA-4】 聯(lián)合療法獲批用于黑色素瘤和腎細(xì)胞癌

Ø 【美國默沙東Keytruda】正在申請肺癌聯(lián)合化療無論是否表達(dá)PD-L1

Ø 【德國默克輝瑞】 “BABENCIO”獲批用于默克爾細(xì)胞癌

Ø 【瑞士羅氏/日本中外制藥】 正在申請肺癌一線治療

Ø 【阿斯利康】 IMFINZI獲批用于Stage3非小細(xì)胞肺癌

全世界正在開發(fā)的CTLA-4、PD-1、PD-L1相關(guān)7種藥物

目前，在日本國內(nèi)正在開發(fā)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑共有3個(gè)種類▽抗CTLA-4抗體▽抗PD-1抗體▽抗PD-L1抗體。在腫瘤免疫方面還有相關(guān)的活化免疫細(xì)胞分子抗體藥物正在臨床試驗(yàn)。

下圖簡單勾畫了各免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用機(jī)理

抗CTLA-4抗體是將免疫細(xì)胞表面的CTLA-4蛋白質(zhì)作為標(biāo)識(目標(biāo))的抗體藥物。

免疫細(xì)胞在抗原遞呈細(xì)胞樹突狀細(xì)胞的抗原提示下被激活，將抗原作為特定標(biāo)識來攻擊癌細(xì)胞。但是在抗原遞呈過程中當(dāng)免疫細(xì)胞的CTLA-4與樹突狀細(xì)胞的B7蛋白質(zhì)結(jié)合時(shí)，免疫細(xì)胞的活性反被抑制，從而停止攻擊癌細(xì)胞。

抗CTLA-4抗體可以防止CTLA-4與B7結(jié)合。施貴寶的伊匹單抗(YERVOY)就是這類藥物。與此類似，抗PD-1抗體與抗PD-L1抗體是一對關(guān)聯(lián)藥物。

癌細(xì)胞為了從免疫細(xì)胞的攻擊中逃逸， 自己生成PD-L1蛋白質(zhì)，其與免疫細(xì)胞的PD-1結(jié)合后，就會(huì)抑制免疫細(xì)胞發(fā)揮作用。抗PD-1抗體與免疫細(xì)胞的PD-1蛋白結(jié)合后，能阻擋癌細(xì)胞的PD-L1與免疫細(xì)胞的PD-1結(jié)合。

小野藥品工業(yè)/美國施貴寶的OPDIVO和美國默沙東的KEYTRUDA，這2種藥物是抗PD-1抗體。德國默克/美國輝瑞的BAVENCIO、瑞士羅氏/日本中外制藥的TECENTRIQ、以及英國阿斯利康的IMFINZI，這3種藥物是抗PD-L1抗體。

【PD-1/CTLA-4】 聯(lián)合療法獲批治療黑色素瘤和腎細(xì)胞癌

日本小野藥品工業(yè)與美國施貴寶在腫瘤免疫領(lǐng)域有著廣泛的合作。2014年9月小野藥品在世界首發(fā)OPDIVO(俗稱O藥)，這是世界上第一個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑，用于治療黑色素瘤。次年8月施貴寶的YERVOY(伊匹單抗)上市，也用于治療黑色素瘤。

截止目前，OPDIVO已被批準(zhǔn)治療非小細(xì)胞肺癌(15年12月)、腎細(xì)胞癌(16年8月)、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(16年12月)、頭頸部腫瘤(17年4月)、胃癌(三線、17年9月)。2018年8月又被批準(zhǔn)治療惡性胸膜間皮瘤和惡性黑色素瘤的術(shù)后輔助療法。

日本已經(jīng)批準(zhǔn)OPDIVO的用量可改為1次240mg2周間隔，使用方法簡便，同時(shí)減少病人未使用殘藥的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。之前用量為1次3mg/kg(體重)。另外OPDIVO正在開展食道癌等7個(gè)腫瘤的第3期臨床試驗(yàn)。

OPDIVO與YERVOY聯(lián)合療法于2018年5月被批準(zhǔn)用于惡性黑色素瘤，2018年8月批準(zhǔn)治療腎細(xì)胞癌。此外，用于非小細(xì)胞肺癌的治療正在開展5個(gè)第3期臨床試驗(yàn)。

【美國默沙東 KEYTRUDA】正在申請肺癌聯(lián)合化療 無論是否表達(dá)PD-L1

美國默沙東(日本法人MSD)正在開發(fā)抗PD-1抗體KEYTRUDA。16年9月批準(zhǔn)用于惡性黑色素瘤，16年12月批準(zhǔn)用于PD-L1表達(dá)陽性的非小細(xì)胞肺癌。因Opivibo藥物價(jià)格的爭論，KEYTRUDA推遲發(fā)布，于2017年2月上市銷售。

針對其他癌癥的使用，經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(17年11月)和尿路上皮癌(17年12月)已經(jīng)獲得承認(rèn)。為了擴(kuò)大了適應(yīng)范圍，18年3月開始申請“局部晚期或者轉(zhuǎn)移性高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定腫瘤”。目前日本國內(nèi)還沒有不分癌種的以共同生物標(biāo)志物為適應(yīng)癥的腫瘤藥物，如果該申請獲得批準(zhǔn)，將是日本首例。

【德國默克輝瑞】 BABENCIO獲批用于默克爾細(xì)胞癌

2014年默克與輝瑞在腫瘤免疫領(lǐng)域建立合作關(guān)系。由德國默克研發(fā)，兩個(gè)制藥公司共通開發(fā)的抗PD-L1抗體BABENCIO,于2017年9月獲得批準(zhǔn)治療默克爾細(xì)胞癌。這是日本國內(nèi)首個(gè)抗PD-L1抗體藥物。默克爾細(xì)胞癌是發(fā)生于神經(jīng)末端皮膚表層的罕見癌癥，多發(fā)生在頭頸部、手腕等陽光直射的部位。日本全國的患者人數(shù)不足100人。

為了擴(kuò)大適應(yīng)癥范圍，該藥正在對尿路上皮癌、頭頸部癌和卵巢癌進(jìn)行第3期臨床試驗(yàn)。治療肝癌、非小細(xì)胞肺癌在第1期臨床試驗(yàn)中。

【瑞士羅氏/日本中外制藥】 正在申請肺癌一線治療

羅氏集團(tuán)開發(fā)的抗PD-L1抗體藥物叫做TECTNRIQ。日本國內(nèi)的開發(fā)由其集團(tuán)內(nèi)的中外制藥承擔(dān)。2018年1月抗PD-L1抗體藥物首次在日本國內(nèi)獲批用于治療非小細(xì)胞肺癌。當(dāng)年3月，該藥與其他化療藥物聯(lián)合使用，開始申請非小細(xì)胞肺癌的一線治療。

現(xiàn)在正在進(jìn)行第3期臨床試驗(yàn)的有12種癌癥，早期乳腺癌的試驗(yàn)已經(jīng)開始。18年預(yù)計(jì)申請治療乳腺癌和腎細(xì)胞癌。

【阿斯利康】 IMFINZI獲批用于Stage3非小細(xì)胞肺癌

阿斯利康正在同時(shí)開發(fā)抗PD-L1抗體Durvalumab和抗CTLA-4抗體Tremelimumab。同時(shí)開發(fā)PD-1/PD-L1和CTLA-4的制藥企業(yè)只有小野/施貴寶與阿斯利康兩個(gè)陣營。阿斯利康是唯一一家同時(shí)在兩個(gè)免疫檢查點(diǎn)上同時(shí)開發(fā)藥物的企業(yè)。

2018年8月 Durvalumab被命名為IMFINZI，獲批稱為不可手術(shù)的3期非小細(xì)胞肺癌用藥。這是第一個(gè)Stage III非小細(xì)胞肺癌可以使用的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，為近些年一直停步不前的3期非小細(xì)胞肺癌治療帶來了新希望。

在開發(fā)階段，12個(gè)腫瘤項(xiàng)目中Durvalumab(抗PD-L1)+Tremelimumab(抗CTLA-4)聯(lián)合使用的項(xiàng)目占8個(gè)。IMFINZI聯(lián)合化療治療3期非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)已經(jīng)開展到第3期，除此之外，聯(lián)合奧拉帕尼治療卵巢癌的臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行中。