近幾年已經(jīng)明確了免疫檢查點(diǎn)抑制劑對多種腫瘤治療有效，尤其在PD-1和PD-L1通路上抗PD-1抗體和抗PD-L1抗體最受關(guān)注，在乳腺癌方面有多項(xiàng)驗(yàn)證其效果的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。抗PD-1抗體和抗PD-L1抗體藥物的使用有一個(gè)急待解決的問題：確定生物標(biāo)志物(預(yù)測藥物使用的有效性)。為了開發(fā)生物標(biāo)志物，全球正在開展腫瘤微環(huán)境的分析研究。

日本的大學(xué)醫(yī)院和研究機(jī)構(gòu)把焦點(diǎn)放在了IFN-γ上。就INF-γ和PD-L1表達(dá)，日本福島縣立醫(yī)科大學(xué)和山梨大學(xué)醫(yī)學(xué)部的多個(gè)臨床及研究團(tuán)隊(duì)組隊(duì)對乳腺癌的腫瘤微環(huán)境進(jìn)行了研究驗(yàn)證。

他們使用乳腺癌細(xì)胞株，用FACS和基因微陣列的方法分析了在MAPK抑制劑、PI3K-AKT抑制劑環(huán)境下與IFN-γ環(huán)境下PD-L1、HLA-ClassⅠ的表達(dá)情況。用TCGA乳腺癌臨床標(biāo)本解析了PD-L1(CD274)和IFN-γ信號(IDO1,CXCL10,CXCL9,HLA-DRASTAT1,and IFN-γ)的mRNA表達(dá)。針對無術(shù)前化療的StageⅡ、Ⅲ乳腺癌手術(shù)標(biāo)本111例，進(jìn)行phoshpo-STAT1、PD-L1、HLA-ClassⅠ、CD8免疫染色，分析了腫瘤邊緣CD8 hotspot部位的癌細(xì)胞p-STAT1、PD-L1、HLA-ClassⅠ的表達(dá)與CD8+T淋巴細(xì)胞(TILs)數(shù)量，并驗(yàn)證了相關(guān)因素的之間關(guān)系。

結(jié)果顯示，乳腺癌細(xì)胞株上，只有在IFN-γ環(huán)境下 PD-L1和HLA-ClassⅠ表達(dá)增強(qiáng)。另外證實(shí)了投放IFN-γ后JAK-STAT路徑增強(qiáng)。在mRNA解析中，PD-L1(CD274)和INF-γ信號呈正相關(guān)關(guān)系。免疫染色也驗(yàn)證了p-STAT1的表達(dá)與PD-L1、HLA-ClassⅠ正相關(guān)，以及PD-L1與HLA-ClassⅠ正相關(guān)。

最后，研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為PD-L1和HLA-ClassⅠ的表達(dá)與IFN-γ有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性。另外，乳腺癌細(xì)胞的p-STAT1的表達(dá)時(shí)很可能PD-L1、HLA-ClassⅠ也同時(shí)表達(dá)。意味著乳腺癌細(xì)胞p-STAT1陽性時(shí)，周圍存在IFN-γ，而產(chǎn)生IFN-γ的TIICs存在于腫瘤微環(huán)境中。因此推論，p-STAT1陽性的說明腫瘤微環(huán)境比較完整，抗PD-1/PD-L1抗體藥物可能有效，于是可以將p-STAT1作為乳腺癌的生物標(biāo)記物候補(bǔ)。