在腫瘤免疫治療研究領域，CTLA-4、PD-1、LAG-3、Tim-3、TIGIT這5個免疫檢查點，能抑制T細胞的增殖、活化和效應功能，維持體內的免疫穩態。目前對PD-1/PD-L1通路抑制腫瘤發展的研究比較深入，但是LAG-3的配體還沒有確定，對這一通路抑制腫瘤的機制還不清楚。

近日，陳列平團隊在Cell發表了題為“Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3”的文章，確定FGL1是LAG-3的主要配體，闡明這一腫瘤抑制通路的基本原理。

研究人員利用基于基因組的GSRA受體篩選平臺，發現FGL1蛋白與LAG-3受體結合很緊密。隨后，對這個FGL1蛋白的功能進行了檢測，結果表明當用FGL1蛋白去結合T細胞表面的LAG-3受體時，T細胞增殖受到抑制，免疫活性也受到影響。

在LAG-3或FGL1基因敲除的小鼠移植腫瘤后，發現腫瘤生長明顯受到了抑制。這說明FGL1/LAG-3通路在腫瘤發展中發揮作用。當用單抗抑制腫瘤小鼠的FGL1蛋白或LAG-3蛋白時，也能起到抑制腫瘤的效果。而將T細胞消除后，這種抑制就不存在了。這進一步證明了腫瘤能通過FGL1蛋白激活T細胞的LAG-3受體，抑制T細胞，實現免疫逃逸。而這一過程是獨立于已知的免疫逃逸機制(如PD-1/PD-L1等)的，這是一條全新的免疫逃逸機制。

在正常人體中，FGL1僅在肝臟和胰腺組織中表達。但是在多種實體瘤中，FGL1的表達明顯上調，其中肺癌中比例最高。在本次研究中也證實在多種腫瘤組織中，FGL1蛋白的表達上調，尤其是非小細胞肺癌。

對275分非小細胞肺癌(NSCLC)臨床樣品的FGL1表達情況進行檢測，發現FGL1蛋白主要分布于腫瘤細胞中，腫瘤間質表達較低，在正常肺組織中無表達。在NSCLC組織中FGL1的表達呈連續分布，約15%的樣品有較高的表達量，并且FGL1的高表達與患者5年生存率顯著降低相關。在一組實驗中，發現與健康人相比，NSCLC病人血漿FGL1水平明顯偏高，同時接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者，FGL1蛋白水平高的患者治療效果更差，生存期更短。相似研究結果也在另一組接受抗PD-1治療的轉移性黑色素瘤隊列研究中得到。

陳列平教授指出：“這個完整的LAG-3通路要比以前的認識復雜很多。FGL1作為LAG-3免疫抑制的一個主要配體，因此僅設計阻斷MHC-II配體的藥物可能會有問題。”因此，在開發LAG-3癌癥免疫治療藥物時，需要清楚FGL1/LAG-3相關作用的基本原理。總之，該研究成果可能會發現新的癌癥免疫治療靶點，為腫瘤治療提供新的思路。甚至有望解決PD-1/PD-L1抑制劑療效不佳的問題，使免疫治療更加完善，讓更多的癌癥患者重獲健康。