近年來，腫瘤個體化與靶向免疫治療在腫瘤治療研究領(lǐng)域獲得了巨大的進步，新的免疫治療技術(shù)具有鮮明的應(yīng)成前景，已經(jīng)成為腫瘤治療最受矚的領(lǐng)域。從目前免疫治療領(lǐng)域主要模式的基礎(chǔ)臨床實踐中，研究人員認識到抗原靶點的選擇是腫瘤免疫治療的關(guān)鍵性核心問題。事實上，越來越多的研究表明，新抗原特異性T細胞是包括免疫卡控點抑制劑、腫瘤浸潤性淋巴細胞(TILs)和工程化免疫細胞等多個免疫治療策略獲得臨床響應(yīng)的基石。本章重點闡述新抗原在腫瘤免疫治療中的核心地位，新抗原的個體化篩選和新抗原為基礎(chǔ)的個體化免疫治療臨床應(yīng)用前景。

腫瘤精準醫(yī)療是通過基因組、蛋白質(zhì)組等組學技術(shù)和醫(yī)學前沿技術(shù)，對疾病進行精細分類及精確診斷，進而對疾病和特定患者進行個體化精準治療的新型醫(yī)學概念與醫(yī)療模式。腫瘤精準醫(yī)療包括：基因檢測、大數(shù)據(jù)分析和用藥指導。精準醫(yī)療的傳統(tǒng)思路：基因檢測-發(fā)現(xiàn)藥物靶點-使用靶向藥物-靶點突變或建立新旁路-腫瘤復(fù)發(fā)或進展-尋找新靶點-使用新靶向藥物。然而在臨床實際應(yīng)用中，一方面可選擇的靶向藥物非常之少，另一方面腫瘤異質(zhì)性很強，靶向并殺死部分變異的腫瘤細胞，其他的亞克隆群則繼續(xù)生長，繼而產(chǎn)生耐藥。這種反復(fù)不斷的“打靶”治療不但給患者家庭及整個社會醫(yī)療體系造成巨大的經(jīng)濟負擔，而且往往只能在極小一部分患者中發(fā)揮短暫療效。所以自2015年美國白宮高調(diào)啟動“精準醫(yī)療計劃”以來，不斷有學者在權(quán)威文獻上對精準醫(yī)療這ー傳統(tǒng)思路的缺陷提出質(zhì)疑。

近年來，腫瘤免疫治療在基礎(chǔ)和臨床實踐中均取得了引人矚目的成果，學術(shù)界已普遍認同利用免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤的途徑將成為癌癥治療的轉(zhuǎn)折點。針對傳統(tǒng)的以靶向藥物為核心的精準醫(yī)療策略存在的缺陷，免疫治療被認為有望在以下三個方面克服腫瘤的異質(zhì)性。 ①抗原串聯(lián)與抗原擴展：免疫系統(tǒng)激活后殺傷腫瘤細胞，壞死或者凋亡的腫瘤細胞可釋放更多的抗原到腫瘤微環(huán)境中去，激活的免疫系統(tǒng)能夠識別和提呈加工這些新釋放的抗原，繼而能夠?qū)ふ也撦d這些抗原的腫瘤細胞。這就好比免疫細胞擁有一定的學習能力， 這是分子靶向藥物所不具備的。②激活記憶性免疫細胞：與藥物不同，活化的免疫系統(tǒng)通過激活記憶性免疫細胞，在超出治療周期的很長一段時間內(nèi)，體內(nèi)仍有發(fā)揮抗腫瘤作用的記憶性細胞存在。事實上，研究表明，免疫治療結(jié)束后，仍有持續(xù)的抗腫瘤作用。這也解 釋了在部分免疫治療的臨床實踐中，即使短期內(nèi)中位無進展生存時間(mPFS)未改變，卻 延長了患者的生存期。③T細胞受體(TCR)的多祥性：不同T細胞所攜帯的TCR千差萬別，具有高度的多樣性，為實施針對不同腫瘤變異信息的精準醫(yī)學治療提供了足夠的選擇。通過免疫系統(tǒng)激活，利用免疫系統(tǒng)的生物學多祥性來対抗存在復(fù)雜多樣突變的惡性腫瘤，有望實現(xiàn)腫瘤治療領(lǐng)域革命性的突破。

目前腫瘤免疫治療Inc試驗中取得標志性成果的手段主要包括TILs免疫監(jiān)測點阻斷(checkpoint blockade)、嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)和T細胞受體工程化T細胞(TCR-T)。美國國立癌癥研究所(NCI)的Rosenberg教授在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的臨床試驗中，在聯(lián)合非清髓性化療或者放療后進行TILs回輸，可實現(xiàn)40%~72%臨床緩解率，其中在取得完全緩解(CR)的患者中有近40%患者持續(xù)7年以上無復(fù)發(fā)。不斷有證據(jù)揭示，突變產(chǎn)生的新抗原(neoantigens)是腫瘤特異性TILs的主要靶點，也是TILs中引起腫瘤消退的主要抗原。免疫卡控點抑制劑PD-1/CTLA-4單抗在臨床治療中均取得了20%~40%的應(yīng)答，已部分地超越化療的效果，且腫瘤緩解時間長。新近發(fā)表在Nature上的研究通過基因組學和生物信息學的方法也證實，腫瘤特異性突變抗原是 CTLA4和PD-1抗體阻斷治療中活化的T細胞靶點，突變抗原反應(yīng)性T細胞是發(fā)揮抗腫瘤作用的主要細胞群。另—篇Science上研究結(jié)果也表明，在非小細胞肺癌中存在非同義突變越多的患者對PD-1抗體治療越敏感，顯示出更高的臨床緩解率、持續(xù)的臨床獲益和無進展生存時間延長。盡管CAR-T在血液系統(tǒng)腫瘤中取得了巨大的成功，但由于其針對的是腫瘤細胞表面的腫瘤相關(guān)抗原(TAA)，當其與正常組織表達的TAA結(jié)合后會引起正常組織產(chǎn)生的損傷，稱為脫靶效應(yīng)。一位轉(zhuǎn)移性腸癌患者在接受ERBB2-CAR-T細胞回輸后很快死亡，尸檢證實CAR-T細胞的脫靶效應(yīng)是重要死因。由于目前在實體腫瘤中缺乏僅在腫瘤中表達而關(guān)鍵正常組織不表達的表面抗原，這使得CAR-T在實體腫瘤中的應(yīng)用嚴重受限。

綜合以上臨床試驗和基礎(chǔ)研究成果，不難發(fā)現(xiàn)抗原是腫瘤免疫治療中的關(guān)鍵性問題。依據(jù)T細胞在胸腺的陰性篩選理論，與自身正常組織提呈抗原有一定親和カ的T細胞在發(fā) 育過程中會被機體清除，以避免導致自身免疫性疾病。因此，能誘導有效抗腫瘤作用的抗原一般認為有兩類：一類是只在特定組織器官里表達的非突變抗原，如癌-睪抗原，針對這部分抗原T細胞不完全耐受，與TCR有一定的親和力：第二類是非人類正?；蚪M來源的新抗原，突變蛋白產(chǎn)生的抗原和致瘤病毒整合進基因組產(chǎn)生的抗原，它們未經(jīng)胸腺陰性篩選，與TCR親和カ高，免疫原性強。新抗原相對傳統(tǒng)的TAA，不在正常組織表達, 因而不會引起中樞免疫耐受，也不會引起自身免疫性疾病，具有獨特優(yōu)勢。因只有部分腫瘤的發(fā)生由致瘤病毒引起，而所有的腫瘤都會有突變。因此突變產(chǎn)生的新抗原被認為是腫瘤治療的最理想靶點。

然而，并非所有的突變蛋白都能成為抗原。編碼基因突變的產(chǎn)物成為抗原需要滿足兩個條件：①能夠被加工成抗原肽，且被MHC分子提呈出來;②抗原肽-HMC復(fù)合物能夠被T細胞受體(TCR)所識別。NCI的Rosenberg教授團隊采用全外顯子組測序，結(jié)合MHC-抗原肽親和力算法進行模擬預(yù)測評估，合成高親和力的抗原表位，進行免疫原性驗證，可快速鑒定出來能被TILs識別的突變抗原。隨后，Rosenberg團隊將該技術(shù)成功應(yīng)用于臨床，他們使用基因測序鑒定出的腫瘤特異性新抗原為基礎(chǔ)的個體化過繼性免疫細胞療法，治療一例ERBB2IP基因點突變的晚期難治性膽管癌患者，通過回輸新抗原反應(yīng)性免疫細胞使該患者的疾病獲得了持久的緩解，生存期明顯延長。該研究在Nature期刊和2015年的ASCO大會上報道引起了學術(shù)界的轟動。

越來越多的權(quán)威文獻指出，基于患者自身的腫瘤基因組變異信息，建立以新抗原為基礎(chǔ)的個體化免疫之咯模式是未來免疫治療的重要發(fā)展方向，有著治愈性的潛力，尤其在實體瘤中相比其他免疫治療模式更具優(yōu)勢。這一通過高通量測序及大數(shù)據(jù)分析，利用生物信息學，篩選出針對癌細胞基因突變產(chǎn)生的特異性新抗原，分選出擴增新抗原反應(yīng)性T細胞回輸患者進行精準生物免疫治療的策略，是新一代免疫治療的發(fā)展方向，有望克服以靶向藥物為核心的傳統(tǒng)腫瘤精準醫(yī)療模式的缺陷，是精準醫(yī)療的重要突破口。