盡管NK細(xì)胞具有強(qiáng)大的抗腫瘤能力，但腫瘤及其微環(huán)境也演化出了一系列相關(guān)機(jī)制， 降低NK細(xì)胞的活性及功能以逃避NK細(xì)胞的毒性作用。許多腫瘤表面表達(dá)MHC I類分子，使NK細(xì)胞難以將其與正常細(xì)胞區(qū)別，MHC I類分子的抑制性受體作用也可降低NK細(xì)胞的功能。

同時(shí)，越來(lái)越多的證據(jù)表明，腫瘤細(xì)胞通過(guò)改變NK細(xì)胞的相關(guān)識(shí)別受體及配體來(lái)降低其抗腫瘤的活性。如前所述，NKG2D是NK細(xì)胞重要的活化性受體，其傳遞的活化信號(hào)可激活NK細(xì)胞并激發(fā)其抗腫瘤活性。然而在乳腺癌、胰腺癌、宮頸癌等許多惡性腫瘤中，均發(fā)現(xiàn)了 NKG2D受體在NK細(xì)胞中表達(dá)量的下降。同時(shí)，腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)低水平的NKG2D配體不足以刺激免疫系統(tǒng)的攻擊。腫瘤微環(huán)境中釋放的TGF-β及NKG2D的可溶性配體(sMICA)也能降低NKG2D的表達(dá)并抑制其功能，從而 降低NK細(xì)胞的免疫監(jiān)視能力。其他活化性受體表達(dá)的降低也是NK細(xì)胞功能減弱的重要原因，在多種腫瘤中均發(fā)現(xiàn)了 NKp30、NKp46、NKG2C、CD226、CD244及NKp44等的下調(diào)。

此外，在腫瘤微環(huán)境中也檢測(cè)到了抑制性受體在NK細(xì)胞中的表達(dá)升髙，這也導(dǎo)致了NK細(xì)胞的功能喪失。另一方面，腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的相應(yīng)配體的改變也能抑制NK細(xì)胞的活性。通過(guò)釋放活化性受體NKG2D和NKp30的可溶性配體形式，可以抑制NK細(xì)胞活化型受體的表達(dá)和激活。