DOR激動劑KNT-127在免疫調(diào)節(jié)等外圍組織中的功能是什么?

東京科學(xué)大學(xué)9月30日宣布，對一種選擇性阿片受體激動劑和實(shí)驗(yàn)性小鼠系統(tǒng)的組合分析顯示，阿片類藥物可能調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的炎癥反應(yīng)并緩解炎癥性腸病。 該研究由筑波大學(xué)生物系統(tǒng)工程系的西山千晴教授、長田和樹(博士二年級學(xué)生)和大久住步(研究時)領(lǐng)導(dǎo)的研究小組以及筑波大學(xué)國際綜合睡眠醫(yī)學(xué)研究所(WPI-IIIS)的特別任命教授長瀨博司進(jìn)行。 該研究結(jié)果已在線發(fā)表在《免疫學(xué)前沿》上。

阿片類藥物是調(diào)節(jié)各種生物過程的物質(zhì)，包括疼痛、瘙癢、情緒和自主運(yùn)動，目前主要研究其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的作用。 阿片受體分為三種類型：δ、κ和μ。其中，δ阿片受體(DOR)激動劑一直是研究的重點(diǎn)，因?yàn)樗鼈儽茸饔糜谄渌荏w的激動劑的副作用更小。 基因敲除小鼠的實(shí)驗(yàn)表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的DORs具有抑制抑郁行為等作用。 體外實(shí)驗(yàn)也表明，內(nèi)源性阿片類藥物能以類似于嗎啡的方式調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞。

在這項(xiàng)研究中，研究人員調(diào)查了KNT-127(一種由Nagase教授開發(fā)的DOR激動劑)對小鼠免疫細(xì)胞中炎癥調(diào)節(jié)的影響。 KNT-127不僅比傳統(tǒng)的DOR激動劑的活性高100倍，而且還明顯改善了血腦屏障的通透性。 因此，關(guān)于KNT-127對中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響的研究已經(jīng)積累起來，并發(fā)現(xiàn)其他DOR激動劑的副作用，如驚厥和催眠，已經(jīng)完全被隔離。 然而，對周邊組織和免疫細(xì)胞的影響并不詳細(xì)。

用KNT-127治療DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠，改善IBD模型的狀況

研究小組調(diào)查了KNT-127對葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠的影響，這是一種炎癥性腸病(IBD)的動物模型。 結(jié)果顯示，經(jīng)KNT-127治療的小鼠顯示出疾病活動指數(shù)(DAI)的改善，這是一種疾病的病理學(xué)評估，體重減輕，并減少了因萎縮而導(dǎo)致的結(jié)腸長度縮短，這是IBD的一種癥狀。

此外，KNT-127的靜脈注射沒有影響，大腦中阿片受體的mRNA表達(dá)也沒有變化，這表明KNT-127對結(jié)腸炎的影響不是由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響。 在IBD感染的腸道中，針對細(xì)菌的防御機(jī)制中的相關(guān)mRNAs的表達(dá)也沒有增加，表明KNT-127不影響抗菌活性。

KNT-127通過調(diào)節(jié)腸道和鄰近組織的免疫細(xì)胞的定位和分化來改善結(jié)腸炎。

另一方面，在疾病的晚期，KNT-127治療發(fā)現(xiàn)促炎癥細(xì)胞因子IL-6和炎癥標(biāo)志物CRP的血清水平降低。 此外，在疾病的晚期，產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子的巨噬細(xì)胞在腸系膜淋巴結(jié)中減少，這表明根據(jù)標(biāo)志物表達(dá)的變化，KNT-127可能調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的遷移。

利用體外實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)測試KNT-127對巨噬細(xì)胞的直接影響，發(fā)現(xiàn)KNT-127直接抑制了TNF-α和IL-6的產(chǎn)生，還促進(jìn)了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的分化。 此外，還發(fā)現(xiàn)KNT-127能促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的分化。 這些發(fā)現(xiàn)表明，KNT-127具有調(diào)節(jié)結(jié)腸外圍組織及其鄰近組織中免疫細(xì)胞的定位和分化的能力，從而改善結(jié)腸炎癥狀。

開發(fā)免疫和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新療法的潛力

這項(xiàng)研究表明，DOR激動劑KNT-127通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞改善了DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的病理癥狀。 這為開發(fā)阿片類化合物作為免疫調(diào)節(jié)劑提供了新的可能性。 對阿片類藥物調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能和發(fā)育的分子機(jī)制的進(jìn)一步研究，有望深入了解阿片類藥物對其他免疫疾病的反應(yīng)機(jī)制，從而將其作為免疫調(diào)節(jié)劑加以應(yīng)用。

西山教授說："近年來，人們非常關(guān)注大腦與腸道的相關(guān)性，這是一種大腦和腸道密切相關(guān)的現(xiàn)象，如壓力會使腸道健康惡化，反之，腸道的炎癥會影響大腦健康。 他說："希望持續(xù)的詳細(xì)分析將導(dǎo)致對免疫和神經(jīng)系統(tǒng)之間的串?dāng)_進(jìn)行進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究，并開發(fā)出治療免疫和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新方法。