ATLL和PTCL的分子靶向藥物針對CCR4，而CCR4在Treg中高度表達。

國家癌癥中心12月24日宣布，它發(fā)現(xiàn)一種新的免疫療法(組合療法)，抗CCR4單克隆抗體(莫格木單抗)，一種用于治療血癌的分子靶向藥物，通過減少和優(yōu)化處方劑量，可望對實體瘤患者產(chǎn)生治療反應(yīng)。 這項研究是與該中心的研究機構(gòu)合作進行的。 這項研究是由該中心的研究所、大阪大學(xué)、名古屋大學(xué)和愛知醫(yī)科大學(xué)的一個聯(lián)合研究小組進行的。 這項研究的結(jié)果已經(jīng)發(fā)表在《自然通訊》上。

研究的重點是調(diào)節(jié)性T細胞，根據(jù)基礎(chǔ)研究的結(jié)果，調(diào)節(jié)性T細胞作為癌癥免疫療法的一個新目標一直備受關(guān)注。 人們認為，癌細胞通過激活這些調(diào)節(jié)性T細胞來抑制免疫反應(yīng)，從而避免免疫細胞的攻擊。 事實上，許多癌癥，如惡性黑色素瘤和肺癌，已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)可以激活調(diào)節(jié)性T細胞。 然而，由于調(diào)節(jié)性T細胞對于抑制過度的免疫反應(yīng)和穩(wěn)定免疫系統(tǒng)(維持免疫平衡)也很重要，為了加強對癌癥的免疫反應(yīng)，只需要選擇性地控制它們的免疫抑制功能，這使得它們的發(fā)展很困難。

在之前的一項研究中，該研究小組報告說，CCR4在癌癥組織的調(diào)節(jié)性T細胞上高度表達，并且給予一種抗CCR4單克隆抗體(mogamulizumab)可以選擇性地消除調(diào)節(jié)性T細胞。 Mogamulizumab已經(jīng)被批準作為治療表達CCR4的成人T細胞白血病/淋巴瘤(ATLL)和外周T細胞淋巴瘤(PTCL)的 "分子靶標"，并在常規(guī)臨床實踐中使用。

固體腫瘤的P1研究顯示Treg減少但抗腫瘤效果有限

該研究小組對晚期或復(fù)發(fā)性實體瘤患者進行了莫加木單抗的I期(Ia/b)試驗，以評估其安全性、藥代動力學(xué)和去除調(diào)節(jié)性T細胞的功效，并研究免疫監(jiān)測和治療反應(yīng)之間的關(guān)系。

結(jié)果顯示，mogamulizumab治療減少了外周血中調(diào)節(jié)性T細胞的數(shù)量，但抗腫瘤效果有限。 另一方面，使用莫格木單抗獲得長期生存的患者有更多的中央記憶CD8陽性T細胞，導(dǎo)致腫瘤縮小。

中央記憶CD8陽性T細胞也表達CCR4并被淘汰。

為了弄清調(diào)節(jié)性T細胞的清除與治療效果之間的差異原因，以及與中央記憶CD8陽性T細胞的關(guān)系，利用參加Ib期臨床試驗的39名晚期實體瘤患者的外周血樣，在抗體給藥前后進行了全面的免疫監(jiān)測(多色流式細胞儀/肥大細胞儀)。 / 桅桿細胞儀(CyTOF))，對39名晚期實體瘤患者進行治療。 結(jié)果顯示，與Ia期研究一樣，調(diào)節(jié)性T細胞被有效地從外周血中清除，一些CD8陽性T細胞也被清除。

使用多色流式細胞儀對調(diào)節(jié)性T細胞的變化進行更詳細的檢查顯示，具有最強免疫抑制活性和表達最高水平CCR4的活化調(diào)節(jié)性T細胞被明顯去除。 通過質(zhì)譜儀顯示的CD8陽性T細胞的去除也被發(fā)現(xiàn)是中心記憶CD8陽性T細胞的減少。 中央記憶CD8陽性T細胞已被證明在免疫檢查點抑制劑和免疫細胞療法中對腫瘤的縮小很重要，這些療法最近已進入臨床實踐。 有人認為，莫加木單抗治療意外地去除中央記憶CD8陽性T細胞是缺乏治療效果的原因。 還檢查了CCR4的表達，與調(diào)節(jié)性T細胞一樣，中央記憶CD8陽性T細胞的CCR4表達水平很低。

較低的劑量可能會導(dǎo)致選擇性的Treg清除和治療反應(yīng)

接下來，為了研究如何優(yōu)化莫格木單抗的劑量，研究人員利用以往臨床試驗中健康人外周血樣本的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)來確定反映體內(nèi)濃度的莫格木單抗的最佳抗體劑量。

當以10微克/毫升(=體內(nèi)濃度：1.0毫克/千克)，即T細胞淋巴瘤的臨床劑量加入莫加木單抗時，調(diào)節(jié)性T細胞和中央記憶CD8陽性T細胞都被顯著消除。 相反，在濃度低于1微克/毫升(=體內(nèi)濃度：低于0.1毫克/千克)時，與中央記憶CD8陽性T細胞相比，調(diào)節(jié)性T細胞被選擇性地消除。 這可能是由于與中心記憶CD8陽性T細胞相比，CCR4在調(diào)節(jié)性T細胞上的表達更高，而中心記憶CD8陽性T細胞是莫格木單抗的選擇性目標。 這些結(jié)果強烈表明，表達CCR4的中央記憶CD8陽性T細胞的減少可能是導(dǎo)致實體瘤患者對莫格木單抗的臨床反應(yīng)有限的原因。

Mogamulizumab的設(shè)計使抗體Fc區(qū)的寡糖被修飾，使其不包含巖藻糖單位(去巖藻糖化)，從而使抗體依賴的細胞毒性活性比傳統(tǒng)抗體大幅提高。 因此，自然殺傷(NK)細胞的功能可能參與了臨床效果。 我們調(diào)查了自然殺傷細胞的激活狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)長期生存的病人的自然殺傷細胞已經(jīng)耗盡。 這種抗體依賴性細胞毒活性的降低可能導(dǎo)致莫格木單抗與中央記憶CD8陽性T細胞相比，選擇性地針對表達CCR4的調(diào)節(jié)性T細胞，從而保留了中央記憶CD8陽性T細胞并導(dǎo)致長期生存。

這些結(jié)果表明，減少莫格木單抗的劑量可能導(dǎo)致治療反應(yīng)，因為它選擇性地清除了抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)性T細胞，同時保留了導(dǎo)致腫瘤縮小的中央記憶CD8陽性T細胞。

對分子靶向藥物和癌癥免疫療法的最佳劑量的重要發(fā)現(xiàn)

該研究使用了莫格木單抗，它被批準作為治療成人ATLL和PTCL的 "分子靶點"，作為調(diào)節(jié)性T細胞靶向治療，或 "癌癥免疫療法"，用于治療實體瘤。 當作為癌癥免疫療法使用時，體內(nèi)靶細胞的低頻率強烈表明 "分子靶向劑量 "是 "癌癥免疫療法的過量劑量"。 特別是，使用分子靶向劑量導(dǎo)致調(diào)節(jié)性T細胞的減少和表達低水平CCR4分子的中央記憶CD8陽性T細胞的去除，導(dǎo)致臨床療效有限，無法發(fā)揮該藥物作為癌癥免疫療法的潛力。

該研究表明，仔細考慮莫格木單抗作為癌癥免疫療法的最佳劑量是很重要的。 研究小組將繼續(xù)在實體瘤中進行大規(guī)模的臨床試驗，以期實現(xiàn)臨床應(yīng)用。 他說："目前迫切需要開發(fā)治療方法，適當和安全地使用已證實的分子靶向藥物作為癌癥免疫療法，這項研究的結(jié)果將具有重大的社會意義。