哪種IFN誘導(dǎo)蛋白對HBV生長抑制很重要，其機(jī)制是什么?

橫濱市立大學(xué)1月28日宣布，該校發(fā)現(xiàn)干擾素誘導(dǎo)蛋白galectin-9(GAL9)參與了抑制乙肝病毒(HBV)感染細(xì)胞的病毒復(fù)制。 這項(xiàng)研究由該大學(xué)醫(yī)學(xué)研究生院的梁明秀教授和宮川隆副教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組進(jìn)行，并與國家傳染病研究所和國家全球健康與醫(yī)學(xué)研究所合作。 該研究成果已發(fā)表在《自然通訊》上。

世界衛(wèi)生組織報告說，全世界估計(jì)有20億人感染了HBV，其中超過2.4億人患有慢性乙型肝炎，有發(fā)展成肝硬化和肝細(xì)胞癌的風(fēng)險。 目前，用核酸類似物治療慢性乙型肝炎的目的是防止進(jìn)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌，而不可能消除HBV本身。 此外，長期使用核酸類似物藥物治療會增加副作用和出現(xiàn)耐藥病毒的風(fēng)險，這可能導(dǎo)致治療失敗和疾病進(jìn)展。 因此，人們急切地期待著能克服這些挑戰(zhàn)的新的抗病毒療法。

慢性乙型肝炎的治療方法之一是干擾素(IFN)療法。 多年來，它一直被用于治療慢性乙型肝炎，因?yàn)樗鼘σ种撇《緩?fù)制和激活免疫系統(tǒng)非常有效。 然而，IFN抑制病毒的機(jī)制還沒有被完全闡明。 因此，該研究小組著手確定在HBV生長抑制中發(fā)揮重要作用的IFN誘導(dǎo)蛋白，并闡明相關(guān)機(jī)制。

GAL9在肝細(xì)胞中誘導(dǎo)的自噬作用導(dǎo)致HBV蛋白降解

一個由130個干擾素刺激基因(ISG，這里稱為 "肝臟ISG")組成的cDNA文庫，其表達(dá)在人類肝細(xì)胞中被I型IFN特異性地誘導(dǎo)，該文庫被生成并使用生物發(fā)光共振能量轉(zhuǎn)移(BRET)方法進(jìn)行分析。 (BRET)方法被用來篩選與HBV核心蛋白(HBc)結(jié)合的基因產(chǎn)品。 結(jié)果顯示，10種不同的肝臟ISG蛋白與HBc相互作用，其中一種名為galectin-9(GAL9)的蛋白明顯減少HBV的釋放。

當(dāng)GAL9在肝細(xì)胞中表達(dá)時，GAL9和HBc在細(xì)胞內(nèi)以斑點(diǎn)的形式聚集。 此外，這些細(xì)胞中的HBV復(fù)制明顯減少。 對GAL9的抗HBV作用的詳細(xì)分析表明，GAL9首先通過Viperin與HBc結(jié)合，然后招募RNF13。 RNF13被招募并促進(jìn)其泛素化。 我們發(fā)現(xiàn)，p62被招募到這個泛素鏈上，自噬被啟動。

由于GAL9和Viperin都是由I型IFN誘導(dǎo)的，這些因素對IFN依賴的HBc在HBV感染的肝細(xì)胞中的降解起協(xié)同作用。 這種機(jī)制可能是人類先天性宿主防御機(jī)制的一部分。 病毒感染中先天免疫系統(tǒng)和選擇性自噬之間的串聯(lián)在HBV蛋白的消除中起著重要作用。

GAL9誘導(dǎo)的抗病毒活性增強(qiáng) "可能是一種新的治療策略

本研究中發(fā)現(xiàn)的增強(qiáng)GAL9誘導(dǎo)的抗病毒活性的策略可能導(dǎo)致針對HBV的新的治療干預(yù)措施。 此外，通過在分子水平上詳細(xì)闡明HBV在相對長期的慢性感染中逃避IFN誘導(dǎo)的宿主免疫反應(yīng)的機(jī)制，研究小組認(rèn)為，將有可能提出更有效的治療策略，與現(xiàn)有的抗病毒療法相結(jié)合，消除HBV。 該小組認(rèn)為，這將使他們能夠提出更有效的治療策略，與現(xiàn)有的抗病毒療法相結(jié)合，消除HBV。