類固醇抑制了免疫相關(guān)的不良事件，但對(duì)腫瘤免疫反應(yīng)的影響是什么?

名古屋大學(xué)于10月18日宣布，類固醇通過(guò)選擇性地抑制CD8陽(yáng)性記憶祖先T細(xì)胞的脂肪酸氧化代謝途徑來(lái)抑制CD8陽(yáng)性T細(xì)胞的分化，這些T細(xì)胞對(duì)與免疫相關(guān)的不良事件有關(guān)的自身抗原的親和力較低，而它們對(duì)殺死癌細(xì)胞的癌癥抗原特異性T細(xì)胞的記憶免疫細(xì)胞則沒(méi)有抑制。 研究表明，該藥物的長(zhǎng)期殺癌效果是通過(guò)抑制T細(xì)胞內(nèi)的記憶免疫細(xì)胞來(lái)維持的。 這項(xiàng)研究是由東京大學(xué)醫(yī)學(xué)研究生院分子和細(xì)胞免疫學(xué)系的西川弘毅教授和杉山大輔助理教授(也是國(guó)立癌癥中心研究所腫瘤免疫學(xué)部主任)領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組進(jìn)行的。 該研究結(jié)果已發(fā)表在《實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志》上。

癌癥免疫療法利用人體自身的免疫反應(yīng)，作為一種癌癥治療方法，目前正引起人們的關(guān)注。 特別是，通常抑制過(guò)度免疫反應(yīng)的免疫檢查點(diǎn)分子在T細(xì)胞上表達(dá)，對(duì)癌細(xì)胞具有特異性。"免疫檢查點(diǎn)分子抑制劑 "已經(jīng)被開(kāi)發(fā)出來(lái)，并證明對(duì)治療各種類型的癌癥有效。 一些接受癌癥免疫治療的患者會(huì)出現(xiàn)免疫相關(guān)的不良事件，如間質(zhì)性肺炎和由過(guò)度免疫反應(yīng)引起的內(nèi)分泌紊亂。 使用類固醇是為了減少這些與免疫有關(guān)的不良事件，但類固醇的免疫抑制作用可能會(huì)降低免疫檢查點(diǎn)分子抑制劑增強(qiáng)對(duì)癌癥免疫反應(yīng)的能力。

在這項(xiàng)研究中，研究小組調(diào)查了類固醇對(duì)免疫檢查點(diǎn)分子抑制劑治療效果的影響，目的是闡明類固醇是如何抑制免疫的，并建立免疫檢查點(diǎn)分子抑制劑治療期間使用類固醇的最佳方法。

類固醇選擇性地抑制抗原低親和力的CD8+T細(xì)胞分化為記憶細(xì)胞

研究人員首先調(diào)查了甲基強(qiáng)的松龍(一種類固醇)對(duì)抗CTLA-4抗體(一種免疫檢查點(diǎn)分子抑制劑)在移植的小鼠纖維肉瘤細(xì)胞系CMS5a-NYESO-1的治療效果的影響。 在這項(xiàng)研究中，我們調(diào)查了類固醇的影響。 在此過(guò)程中，我們還考慮到了所施用的類固醇劑量的影響，有低劑量和高劑量之分。 結(jié)果顯示，當(dāng)在抗CTLA-4抗體治療開(kāi)始時(shí)施用類固醇，接受較高劑量類固醇的一組癌癥惡化，但當(dāng)癌癥完全消失后施用類固醇時(shí)，無(wú)論何種劑量都沒(méi)有發(fā)現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)。

眾所周知，癌癥免疫治療的特點(diǎn)之一是持久的抗腫瘤效果，這被認(rèn)為是由于細(xì)胞毒性CD8陽(yáng)性T細(xì)胞(CD8+T細(xì)胞)分化為針對(duì)癌細(xì)胞的記憶性免疫細(xì)胞，并不斷消滅癌細(xì)胞。 因此，研究小組假設(shè)，類固醇可能影響CD8+T細(xì)胞分化為記憶免疫細(xì)胞，而記憶免疫細(xì)胞是由抗CTLA-4抗體治療誘導(dǎo)/激活的，并在癌癥完全消失后重新植入了癌細(xì)胞。 在這種情況下，他們使用了CMS5a-NYESO-1(一種具有強(qiáng)癌癥抗原的細(xì)胞系)和CMS5a(一種沒(méi)有強(qiáng)癌癥抗原的細(xì)胞系)。 結(jié)果顯示，當(dāng)CMS5a-NYESO-1被移植時(shí)，癌細(xì)胞被完全排斥，但當(dāng)CMS5a被移植時(shí)，在接受類固醇的小鼠中，無(wú)論體積大小，都沒(méi)有觀察到對(duì)癌癥生長(zhǎng)的抑制。 這些結(jié)果表明，類固醇選擇性地抑制了對(duì)抗原反應(yīng)性低的CD8+T細(xì)胞(低親和力的CD8+T細(xì)胞)分化為記憶免疫細(xì)胞。

接下來(lái)，為了研究類固醇如何抑制CD8+T細(xì)胞分化為記憶免疫細(xì)胞，研究人員分析了抗CTLA-4抗體治療后浸潤(rùn)癌癥組織的CD8+T細(xì)胞分化為記憶免疫細(xì)胞的情況。 我們發(fā)現(xiàn)類固醇治療減少了癌癥組織中CD127highKLRG1low記憶前體效應(yīng)細(xì)胞(MPECs)中的低親和力CD8+T細(xì)胞的數(shù)量。 相反，對(duì)癌細(xì)胞有高度反應(yīng)的CD8+T細(xì)胞(高親和力CD8+T細(xì)胞)的MPECs不受類固醇影響。

為了進(jìn)一步闡明類固醇減少M(fèi)PECs的機(jī)制，研究人員對(duì)參與低親和力抗原特異性CD8+T細(xì)胞功能的基因進(jìn)行了全面分析。 結(jié)果顯示，與脂肪酸氧化和代謝有關(guān)的基因的表達(dá)被類固醇下調(diào)了。 基于這一基因分析的結(jié)果，對(duì)移植了CMS5a-NTESO-1的患癌小鼠中浸潤(rùn)癌組織的CD8+T細(xì)胞進(jìn)行了詳細(xì)分析，發(fā)現(xiàn)低親和力CD8+T細(xì)胞中與脂肪酸氧化代謝有關(guān)的基因表達(dá)被下調(diào)。

結(jié)果表明記憶細(xì)胞對(duì)人類低親和力CD8+T細(xì)胞的抑制作用

最后，為了在人類身上驗(yàn)證這些小鼠模型的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，我們分析了用抗CTLA-4抗體治療的惡性黑色素瘤患者的樣本。 癌細(xì)胞中體細(xì)胞突變的數(shù)量越高，對(duì)治療的反應(yīng)越好。 這被認(rèn)為是由于免疫系統(tǒng)更有可能將具有高體細(xì)胞突變的癌細(xì)胞識(shí)別為外來(lái)的，因此誘導(dǎo)更多高親和力的CD8+T細(xì)胞來(lái)攻擊它們。 一項(xiàng)基于體細(xì)胞突變分析和類固醇使用史的患者生存率研究發(fā)現(xiàn)，體細(xì)胞突變水平低的患者在早期使用類固醇后的生存率往往較低。 這表明，在人類中，類固醇也可能抑制低親和力CD8+T細(xì)胞的記憶免疫細(xì)胞功能，從而削弱了長(zhǎng)期免疫檢查點(diǎn)分子抑制劑的治療效果。

研究結(jié)果表明，如果在接受癌癥免疫治療的患者中觀察到與免疫有關(guān)的不良事件，應(yīng)考慮到體細(xì)胞基因突變的數(shù)量和用藥時(shí)間，給予適當(dāng)?shù)念惞檀贾委煛?該研究小組現(xiàn)在將進(jìn)行一項(xiàng)大規(guī)模的臨床研究，以確定類固醇對(duì)癌癥免疫療法的治療效果的影響，目的是在未來(lái)為每個(gè)病人建立一個(gè)適當(dāng)?shù)念惞檀冀o藥方法。