結直腸癌患者和健康人的腸道微生物群的大規(guī)模比較分析

大阪大學9月30日宣布，對結腸直腸癌患者和健康受試者的腸道微生物群進行的大規(guī)模比較分析發(fā)現(xiàn)，有12種細菌在健康受試者中很少出現(xiàn)，但在結腸直腸癌患者中卻異常生長，這表明它們與結腸直腸癌有很大關系。 這項研究是由該大學免疫學前沿研究中心(IFReC)老化生物學系的原英二教授領導的研究小組進行的，他還在該大學的微生物疾病研究所任職。 該研究成果已發(fā)表在《自然通訊》上。

近年來，人們已經(jīng)清楚地看到，腸道細菌參與了各種疾病，包括癌癥。 有人認為高膳食纖維攝入可降低患結直腸癌的風險，結直腸癌是腸道細菌可能參與其發(fā)病機制的疾病之一。 在這項研究中，該研究小組對結腸直腸癌患者和健康人的腸道微生物群進行了大規(guī)模的比較分析，目的是確定那些促進結腸直腸癌發(fā)展的腸道細菌。

12種口腔病原體在結直腸癌患者體內異常生長

研究人員確定了12種在健康人中很少出現(xiàn)但在結腸直腸癌患者中卻異常生長的細菌種類。 所有這些細菌都是寄生厭氧菌，也被稱為口腔病原體，在其他人群中也得到了類似的結果，表明與結腸直腸癌有很大關系。

因此，該研究小組將重點放在這12個物種上，并調查其中是否有任何物種可以促進結腸直腸癌的發(fā)展。 首先，他們篩選了這些細菌誘導細胞衰老的能力，這是一種對抗致癌壓力的防御機制。 盡管不可逆轉地停止細胞周期的細胞衰老本身是一種癌癥抑制機制，但眾所周知，衰老細胞在組織中的過度積累會促進癌癥的發(fā)生。 因此，我們假設誘導細胞衰老的細菌是那些對宿主細胞造成致癌壓力的細菌，它們可能促進體內衰老細胞的積累，從而促進結直腸癌的發(fā)展。

兩種菌株誘導細胞衰老和丁酸鹽分泌，在人類結腸癌組織中發(fā)現(xiàn)高水平的丁酸鹽

當把每種細菌的培養(yǎng)上清液施用于人類成纖維細胞和腸道上皮細胞時，發(fā)現(xiàn)糖化細菌和牙齦菌的培養(yǎng)上清液能誘導這些細胞的細胞衰老。 此外，成分分析顯示，培養(yǎng)上清液中含有的短鏈脂肪酸，特別是丁酸，是誘導細胞衰老的主要致病因素。

對人類結直腸癌組織的分析表明，這兩種細菌粘附和浸潤了結直腸癌組織，并且周圍組織中存在表達細胞衰老標記的細胞。 結直腸癌組織的丁酸鹽水平也比非癌癥組織高。 這表明，這兩種細菌實際上可能通過在人體中分泌丁酸鹽來誘導細胞衰老。

小鼠研究證實了細菌產生的丁酸鹽和細胞衰老與結直腸癌之間的因果關系

最后，為了檢驗這兩種細菌與結直腸癌之間的直接因果關系，研究小組給ApcΔ14/+小鼠(一種結直腸癌模型)注射了這些細菌，以觀察它們是否促進結直腸癌的發(fā)展。 結果顯示，經(jīng)牙孢子菌處理的小鼠的結腸腫瘤數(shù)量明顯增加，而經(jīng)淺草桿菌處理的小鼠的腫瘤數(shù)量增加，盡管差異不大。

這種促進結直腸癌發(fā)生的現(xiàn)象在不產生丁酸的葡萄球菌突變體中沒有觀察到。 此外，用ABT-263(一種去除衰老細胞的衰老藥物)治療牙齦炎小鼠，使組織中的衰老細胞數(shù)量減少，結直腸腫瘤的數(shù)量趨于減少，結直腸腫瘤的直徑明顯縮小。

丁酸作為一種腸道保護劑，但也是促進結直腸癌發(fā)展的一個關鍵因素

這些結果表明，這兩種細菌通過分泌丁酸促進結直腸癌的發(fā)展，表明衰老細胞的積累可能參與結直腸癌的腫瘤進展。 盡管已知糖化菌和牙齦菌以氨基酸為底物產生丁酸鹽，但本研究表明，丁酸鹽可能是結直腸癌的一個關鍵因素。 相反，丁酸被發(fā)現(xiàn)是促進結腸直腸癌發(fā)展的一個關鍵因素。 研究小組說："希望對腸道細菌的進一步研究將導致建立有效的方法，通過控制腸道微生物群來預防結直腸癌。