重點關注FAM189A2，這是一個在許多乳腺癌中下調的基因

愛知醫科大學于12月21日宣布了一個參與乳腺癌無復發生存的基因的鑒定和命名，并闡明了其功能。 這項研究是由愛知醫科大學醫學院病理系研究員Takuumi Tsunoda和Kenji Kasai教授領導的研究小組與東京都醫學科學研究所蛋白質代謝項目的項目負責人Yasushi Saeki和久留米大學生物統計中心的Kenta Murotani教授(也是愛知醫科大學的客座教授)合作進行的。 該研究的結果已經發表在EMBO報告中。

趨化因子受體CXCR4在配體CXCL12的刺激下，激活了癌細胞的信號轉導機制，并增強了許多類型癌癥(包括乳腺癌)的細胞運動性和癌癥干性。 在愛知醫科大學醫學院病理學系，我們一直在研究乳腺癌中CXCR4基因表達的調節。 在對分析了大量乳腺癌病例的多個基因表達數據庫進行比較的過程中，該部還關注到以FAM189A2為名注冊的基因在許多乳腺癌病例中下調的事實。 然而，還沒有關于FAM189A2基因產物的研究報告，其功能完全未知。

乳腺癌復發的時間：FAM189A2高組為45個月，FAM189A2低組為23.5個月。

研究人員利用來自歐洲和美國的3,951個乳腺癌病例的數據，對20%的病例的復發時間進行了分析，這些數據已被跟蹤了20多年。 他們發現，高FAM189A2組的復發率為45個月，而低FAM189A2組的復發率為23.5個月。 此外，對1,933例激素受體陽性乳腺癌的分析顯示，五年復發率從高FAM189A2組的17.1%增加到低FAM189A2組的31.0%。

CXCL12-CXCR4增加FAM189A2表達的細胞系的細胞運動性和干性

研究小組隨后從人類乳腺癌細胞系中重新提取了FAM189A2基因并進行了分析。 該基因的產物是一個450個氨基酸的跨膜蛋白，與EPN1結合，EPN1是一種參與細胞內囊泡(內體)形成和運輸的蛋白。 它還通過一個稱為PPxY圖案的特征序列與HECT型泛素E3連接酶結合并激活，并增強CXCR4的泛素化，CXCR4是ITCH泛素化的已知底物，它從細胞表面進入內體。

研究人員利用CRISPR/Cas9系統作為分子生物學工具，生成并分析了FAM189A2基因被人為破壞的乳腺癌細胞系，發現即使在CXCL12的刺激下，CXCR4仍然在細胞表面表達，而且細胞的運動性和干性也得到了加強。

FAM189A2是一種新型泛素化酶激活劑，被命名為ENTREP。

以前，被稱為NDFIP1和N4BP1的基因產物被報道為激活ITCH的因素。 然而，FAM189A2在癌癥患者的表達、亞細胞定位、蛋白質結構和分子進化方面與這些不同，研究小組將FAM189A2命名為一種新型泛素化酶激活劑，ENTREP(ENdosomal TRansmembrane binding with EPsin)并在基因數據庫(LC496047.1 DDBJ/EMBL-EBI/GenBank數據庫)中注冊。

根據ENTREP的表達對乳腺癌患者進行分層并實現適當的個性化醫療

ENTREP不僅在乳腺癌中下調，而且在許多肺癌和頭頸癌病例中也下調。 這表明，除了由ITCH介導的CXCR4調節外，ENTREP可能還參與了其他許多涉及癌細胞特征的受體的調節。 研究小組說："未來，我們將尋找受ENTREP調控的其他受體，以闡明ENTREP介導的癌癥復發的全部分子機制，并根據ENTREP的表達對乳腺癌患者進行分層，從而實現適當的個性化治療。