對狗的研究更接近于人類，因?yàn)樾∈竽Ｐ头浅Ｓ邢?/p>

東京大學(xué)于2月7日宣布，它發(fā)現(xiàn)(1)Treg侵入腫瘤組織會(huì)使狗的晚期前列腺癌的預(yù)后惡化，(2)趨化因子CCL17及其受體CCR4參與Treg侵入腫瘤，以及(3)給予CCR4抑制劑對前列腺癌有效。 (3) CCR4抑制劑對前列腺癌有效。 這項(xiàng)研究是由前田真吾(Shingo Maeda)、茂木(Tomoki Mogi)、飯尾亞紀(jì)(Aki Iio)、梶健次郎(Kenjiro Kaji)、米澤友弘(Tomohiro Yonezawa)和桃井康之(Yasuyuki Momoi)領(lǐng)導(dǎo)的研究小組進(jìn)行的，他們都是該大學(xué)農(nóng)業(yè)和生命科學(xué)研究生院獸醫(yī)系的助理教授。 該研究結(jié)果已發(fā)表在《癌癥免疫療法》雜志上。

前列腺癌是發(fā)生在男性身上最常見的惡性腫瘤，估計(jì)全世界每年有120萬新病例和36萬死于前列腺癌。 人類前列腺癌通常對抑制雄性激素的荷爾蒙療法反應(yīng)良好，大多數(shù)患者的預(yù)后良好。 然而，約有10%的患者會(huì)發(fā)展為耐閹割的前列腺癌，這對激素治療沒有反應(yīng)。 此外，晚期前列腺癌，即腫瘤細(xì)胞已經(jīng)擴(kuò)散到前列腺以外的器官，并轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)、肺部和骨骼，預(yù)后不佳，中位生存期約為15個(gè)月，因此迫切需要開發(fā)有效的治療方法。 然而，具有閹割抗性、轉(zhuǎn)移潛力和抗腫瘤免疫力的晚期前列腺癌小鼠模型非常有限，對晚期前列腺癌的研究已經(jīng)落后于其他實(shí)體腫瘤的研究。

與實(shí)驗(yàn)室小鼠不同，犬類伴侶動(dòng)物在遺傳、環(huán)境和免疫方面具有多樣性。 此外，狗是唯一已知在一定比例的情況下會(huì)自發(fā)地發(fā)生前列腺癌的動(dòng)物，其臨床表現(xiàn)、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移方式以及對激素治療的閹割抵抗已知與人類晚期前列腺癌的情況相似。 因此，有人認(rèn)為，犬類的前列腺癌可能是人類晚期前列腺癌的一個(gè)有用的動(dòng)物模型。

半數(shù)自發(fā)性晚期前列腺癌的狗有較高的Treg侵襲并縮短了生存期

在這項(xiàng)研究中，前田的小組利用患有自發(fā)性晚期前列腺癌的狗來確定Treg在腫瘤中的入侵機(jī)制，并評估基于這種分子機(jī)制的療法的療效。

首先，我們檢查了患有晚期前列腺癌的狗的腫瘤組織，發(fā)現(xiàn)Treg在大約一半的病例中很突出。 相比之下，正常的前列腺組織很少顯示Treg。 當(dāng)患有前列腺癌的狗被分為兩組，即Treg高度參與的狗和Treg低度參與的狗，研究人員比較了每組的預(yù)后，發(fā)現(xiàn)Treg高度參與的狗比Treg低度參與的狗的生存時(shí)間短。

CCL17及其受體CCR4的高表達(dá);CCR4抑制劑比標(biāo)準(zhǔn)療法提高三倍的生存率

接下來，為了研究Treg入侵的機(jī)制，研究人員利用下一代測序技術(shù)全面分析了正常前列腺和晚期前列腺癌的基因表達(dá)。 結(jié)果顯示，前列腺癌中趨化因子CCL17的表達(dá)量比正常組織高約700倍。

此外，我們發(fā)現(xiàn)，前列腺癌組織中的Treg高度表達(dá)CCR4，即CCL17的受體。 因此，研究人員進(jìn)行了一項(xiàng)由獸醫(yī)領(lǐng)導(dǎo)的臨床試驗(yàn)，將兩組患有晚期前列腺癌的狗分為兩組：一組單獨(dú)接受標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理藥物，另一組接受標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理藥物加CCR4抑制劑。 結(jié)果顯示，CCR4抑制劑降低了血液和腫瘤組織中的Treg水平，減少了腫瘤體積，并融化了腫瘤的內(nèi)部。 與對照組相比，CCR4抑制劑組的生存率提高了約三倍。

在一些人類前列腺癌患者中觀察到類似的病理情況

研究人員隨后分析了犬類和人類前列腺癌的基因表達(dá)模式，發(fā)現(xiàn)一些人類前列腺癌患者的基因表達(dá)模式與狗類似。 與狗類似，在人類前列腺癌患者的腫瘤組織中觀察到了大量的Treg，而且浸潤在腫瘤組織中的Treg高度表達(dá)CCR4。 此外，在人類前列腺癌中，表達(dá)高水平CCL17的患者比不表達(dá)的患者生存時(shí)間短。

這些結(jié)果表明，一些人類前列腺癌患者與狗有一個(gè)共同的Treg入侵腫瘤的機(jī)制。 研究人員說："未來對晚期人類前列腺癌的CCR4抑制劑的臨床試驗(yàn)可能會(huì)導(dǎo)致新的免疫療法的發(fā)展。