沒有TTF-1表達(dá)的肺腺癌進(jìn)展迅速，預(yù)后不佳

愛知縣癌癥中心9月16日宣布，它已經(jīng)闡明了TTF-1陰性肺腺癌高度惡性進(jìn)展的分子生物學(xué)機(jī)制，這是一種預(yù)后不佳的肺腺癌亞型。 該研究由該中心分子診斷轉(zhuǎn)化研究部主任田口步博士(兼名古屋大學(xué)研究生院高級癌癥診斷學(xué)附屬教授)、名古屋大學(xué)研究生院呼吸醫(yī)學(xué)系田中和弘助理教授(共同第一作者)、名古屋大學(xué)研究生院呼吸醫(yī)學(xué)系長谷川義則名譽(yù)教授(共同第一作者)領(lǐng)導(dǎo)的研究小組進(jìn)行。 Yoshiki Hasegawa教授，名古屋大學(xué)醫(yī)學(xué)研究生院呼吸外科的名譽(yù)教授，以及美國MD安德森癌癥中心。 該研究已在線發(fā)表在《國家癌癥研究所雜志》上。

肺癌的發(fā)病率和死亡人數(shù)都在繼續(xù)增加，有超過75000人死亡，是所有類型中最常見的癌癥。 有幾種類型的肺癌，其中肺腺癌是最經(jīng)常發(fā)生的。 許多肺腺癌表達(dá)一種叫做TTF-1的轉(zhuǎn)錄因子，TTF-1也被用于肺腺癌的組織學(xué)診斷。 另一方面，各種研究表明，大約20%不表達(dá)TTF-1的肺腺癌進(jìn)展迅速，預(yù)后不佳。 因此，澄清TTF-1陰性肺癌如何增加其惡性程度，已成為推動(dòng)TTF-1陰性肺癌新療法發(fā)展的一個(gè)緊迫問題。

TTF-1陰性肺腺癌分泌SRGN，揭示其表達(dá)機(jī)制

在研究的第一步，研究人員分析了41個(gè)肺腺癌細(xì)胞系的基因和蛋白質(zhì)表達(dá)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)SRGN幾乎只由TTF-1陰性肺腺癌細(xì)胞分泌。 為了闡明SRGN的調(diào)控機(jī)制，他們在TTF-1陰性的肺腺癌細(xì)胞中表達(dá)TTF-1，這抑制了SRGN的表達(dá)，但在TTF-1陽性的肺腺癌細(xì)胞中卻沒有，這表明除了TTF-1之外，還有一種分子機(jī)制調(diào)控SRGN的表達(dá)。

更有趣的是，我們發(fā)現(xiàn)TTF-1陰性的肺腺癌過度表達(dá)了NNMT，這是一種與必需氨基酸蛋氨酸代謝有關(guān)的酶，是調(diào)節(jié)蛋氨酸代謝途徑中基因表達(dá)的重要分子機(jī)制。 眾所周知，蛋氨酸代謝途徑為DNA甲基化提供了必要的代謝物，這是調(diào)節(jié)基因表達(dá)的一個(gè)重要分子機(jī)制。 因此，該研究小組使用穩(wěn)定同位素標(biāo)記和示蹤方法分析了肺腺癌細(xì)胞中的蛋氨酸代謝。 他們發(fā)現(xiàn)，在TTF-1陰性的肺腺癌細(xì)胞中，通過過度表達(dá)NNMT，阻止SRGN基因的DNA甲基化并誘導(dǎo)SRGN的表達(dá)，重新規(guī)劃了蛋氨酸代謝。

SRGN誘導(dǎo)細(xì)胞因子和PD-L1的表達(dá)

接下來，研究人員調(diào)查了SRGN在肺腺癌中的功能：SRGN幾乎由所有免疫細(xì)胞分泌，并參與調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子。 當(dāng)從癌細(xì)胞中分泌時(shí)，SRGN增加了癌細(xì)胞本身的遷移和入侵能力，并誘導(dǎo)促炎癥細(xì)胞因子CXCL1、IL-6和IL-8以及PD-L1的表達(dá)，后者與免疫檢查點(diǎn)分子PD-1結(jié)合并抑制免疫細(xì)胞功能。 此外，SRGN促進(jìn)了成纖維細(xì)胞的活化，SRGN調(diào)節(jié)的IL-6和IL-8促進(jìn)了血管內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成，表明癌細(xì)胞分泌的SRGN在建立一個(gè)更具免疫抑制性、更適合增殖和轉(zhuǎn)移的腫瘤免疫微環(huán)境中發(fā)揮了重要作用。 并更適合于增殖和轉(zhuǎn)移。

SRGN可能是預(yù)后和預(yù)測對免疫檢查點(diǎn)抑制劑反應(yīng)的有用的生物標(biāo)志物

此外，我們檢查了美國MD安德森癌癥中心捐贈(zèng)的94例肺腺癌和日本名古屋大學(xué)醫(yī)院捐贈(zèng)的105例肺腺癌的SRGN表達(dá)，發(fā)現(xiàn)有SRGN表達(dá)的患者的總生存期明顯縮短，PD-L1的表達(dá)也較高。 眾所周知，PD-L1高表達(dá)的腫瘤更有可能從免疫檢查點(diǎn)抑制劑中獲益，在一個(gè)移植了SRGN表達(dá)的小鼠肺腺癌細(xì)胞的小鼠模型中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑顯著減少了腫瘤的大小。 這表明，SRGN不僅可以作為預(yù)后生物標(biāo)志物，而且可以作為免疫檢查點(diǎn)抑制劑效果的預(yù)測生物標(biāo)志物。

在這項(xiàng)研究中，我們發(fā)現(xiàn)SRGN建立的腫瘤免疫微環(huán)境在TTF-1陰性肺腺癌的高惡性潛能中起著重要作用，TTF-1陰性肺腺癌是預(yù)后不佳的肺腺癌亞型。 這些發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致開發(fā)針對SRGN、腫瘤免疫微環(huán)境和相關(guān)分子(如NNMT)的新治療策略。 研究小組說："對SRGN表達(dá)的分析也可用于對肺腺癌病例進(jìn)行分層，以便進(jìn)行更精確和個(gè)性化的治療，如預(yù)測預(yù)后和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的效果。