目前尚未發現Mint3抑制劑，其對癌癥和其他疾病的療效尚不清楚。

關西醫科大學于10月7日宣布，它已經確定了一種抑制Mint3的化合物，Mint3是一種參與癌癥和炎癥性疾病惡性轉化的分子，并表明Mint3抑制劑在小鼠模型中抑制腫瘤生長、轉移和內毒素休克。 這項研究是由該大學生物醫學研究和創新研究所的癌癥生物學總統教授坂本武晴博士領導的研究小組進行的。 該研究已發表在《通信生物學》網絡版上。

低氧誘導因子-1(HIF-1)是參與細胞對氧含量反應的一個關鍵轉錄因子。 HIF-1在低氧環境中積累，并促進適應低氧環境所需的基因的表達。 雖然HIF-1在正常器官功能中發揮著重要作用，如維持造血和干細胞功能，但它也被證明會加劇癌癥和炎癥性疾病。 一些研究表明，實驗性抑制HIF-1可以抑制癌癥和炎癥性疾病，但由于HIF-1也參與正常的器官功能，所以很難開發針對HIF-1本身的藥物。

Takeharu Sakamoto和他的同事已經確定Mint3是一種只在某些細胞(如癌細胞和巨噬細胞)中激活HIF-1的分子，并表明與HIF-1一樣，Mint3參與了癌癥和炎癥性疾病。 參與癌癥入侵和轉移的膜錨蛋白酶MT1-MMP的表達導致Mint3與FIH-1結合，FIH-1是一種抑制HIF-1活性的分子。 Mint3對HIF-1的激活僅限于表達高水平MT1-MMP的癌細胞和巨噬細胞的一個亞群。 由于缺乏Mint3的小鼠沒有明顯的異常，人們希望通過抑制Mint3來開發只在某些細胞(如癌細胞和巨噬細胞)中抑制HIF-1功能的藥物，從而以較少的副作用抑制癌癥和炎癥性疾病。 然而，目前還沒有發現抑制Mint3功能的化合物，而且還不清楚Mint3抑制劑是否真的能有效對抗癌癥和炎癥性疾病。

首個Mint3抑制劑化合物 "Naph "被確認，可抑制Mint3在癌細胞和巨噬細胞中的功能

該研究小組使用化學陣列搜索與Mint3結合的化合物，并從23,275個化合物列表中確定了一個與Mint3結合的化合物。 從這個化合物和具有類似化學結構的相關化合物中，研究人員將名單縮小到具有抑制Mint3激活HIF-1的高活性的化合物，并確定萘芴素(Naph)為第一個Mint3抑制劑。 在癌細胞中，Naph特異性地抑制了Mint3誘導的HIF-1的激活，據報道，Mint3通過激活HIF-1促進巨噬細胞中糖酵解系統的能量生產。 萘特異性地抑制了巨噬細胞產生乳酸(糖酵解的最終代謝產物)和ATP水平。 這些結果表明，Naph抑制了Mint3在癌細胞和巨噬細胞中的功能。

Mint3能特異性地抑制小鼠的癌癥生長和轉移

然后給小鼠注射萘，以測試其安全性，并沒有引起體重減輕、血液化學異?；蚋闻K和腎臟等器官的形態異常。 接下來，我們在一個癌癥治療模型中測試了Naph的效果。 當對患有小鼠乳腺癌E0771細胞皮下腫瘤的小鼠施用Naph時，腫瘤的生長被顯著抑制。 此外，當Naph與抗癌藥物聯合使用時，它能抑制人類乳腺癌MDA-MB-231細胞和人類胰腺癌AsPC-1細胞在小鼠體內的皮下腫瘤生長，其劑量和頻率是單一藥物所不能達到的。

這些結果表明，Naph抑制腫瘤生長，而Mint3通過激活炎癥單核細胞(一種巨噬細胞)，已知可促進癌癥的轉移。 因此，在小鼠黑色素瘤B16F10細胞的肺轉移實驗中，給小鼠注射Naph后，野生型小鼠B16F10細胞的肺轉移被抑制。 在野生型小鼠中，Naph抑制了B16F10細胞的肺部轉移，而在Mint3缺陷的小鼠中，Naph并沒有抑制B16F10細胞的肺部轉移。 這些結果表明，Naph是一種Mint3特異性的癌癥轉移抑制劑。

萘啶還能防止小鼠模型中的內毒素休克

據報道，由于巨噬細胞對脂多糖(LPS)的過度激活減少，Mint3缺失的小鼠對內毒素休克有抵抗力。 在這項研究中，我們檢查了Naph在內毒素休克模型中的作用，發現用Naph治療的野生型小鼠在LPS給藥后的存活率提高，其程度與Mint3缺陷的小鼠相同。 我們測量了血液中炎癥細胞因子的水平，發現Naph處理可以防止LPS誘導的TNF-α、IL-6和IL-12p70的血液水平的增加。 這些結果表明，Naph對預防內毒素休克是有效的。

開發用于人類的Mint3抑制劑的希望

這項研究表明，Mint3抑制劑可以抑制癌癥生長、轉移和內毒素休克。 本研究中發現的化合物由于其可溶性而不能用于人類，但進一步開發用于人類的Mint3抑制劑有望導致開發針對Mint3的新的癌癥和炎癥性疾病藥物。

研究人員說："本研究中發現的Mint3抑制劑的使用將加速研究，以確定Mint3抑制劑是否對治療癌癥和內毒素休克以外的任何疾病有效。