需要充分了解PD-1的功能以改善免疫檢查點阻斷療法

東京大學(xué)8月26日宣布，一項關(guān)于不同抗原親和力對PD-1的抑制作用的詳細研究發(fā)現(xiàn)，當抗原受體和抗原之間的親和力較低時，PD-1強烈抑制T細胞激活誘導(dǎo)的基因表達。 這項研究是由該大學(xué)的定量生命科學(xué)研究所的清水健二和岡崎拓進行的。 這項研究已經(jīng)發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》的網(wǎng)絡(luò)版上。

T細胞在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著指揮和執(zhí)行的作用，保護人體免受病原體和癌細胞的侵害，通過使用細胞表面表達的抗原受體(T細胞受體，TCRs)識別主要組織相容性復(fù)合體(MHC)上的抗原而被激活。 盡管每個T細胞只表達一種類型的TCR，但TCR的氨基酸序列因T細胞而異，導(dǎo)致不同的抗原特異性。 另一方面，同一個TCR可以識別一個以上的抗原，或者不同的TCR可以識別同一個抗原。 因此，TCR和抗原有不同的組合，每種組合都有不同的結(jié)合親和力。

除了抗原受體外，T細胞還表達一些被稱為免疫附屬受體的分子，這些分子嚴格地調(diào)節(jié)T細胞的激活。 有兩種類型的免疫共同受體：興奮性免疫共同受體和抑制性免疫共同受體，前者增強T細胞的激活，后者減弱其激活。 由于對癌細胞的免疫反應(yīng)受到抑制性免疫共受體PD-1和CTLA-4的強烈抑制，因此已經(jīng)開發(fā)了免疫檢查點阻斷療法，通過阻斷抑制性免疫共受體的功能來治療癌癥。 盡管PD-1靶向免疫檢查點阻斷療法在各種癌癥中顯示出了顯著的治療效果，但反應(yīng)率是有限的，而且類似自身免疫的副作用發(fā)生率很高，這表明需要作出重大改進。 另一方面，PD-1的功能仍然是一個謎，需要加以解決，以改善免疫檢查點抑制劑的治療。

PD-1是如何選擇抑制哪些T細胞的?

PD-1如何選擇抑制哪些T細胞一直是一個重大謎團。 一般認為識別自體組織或癌細胞抗原的TCR比識別病原微生物抗原的TCR對抗原的親和力更弱。 在這項研究中，研究人員專注于TCR的抗原親和力對PD-1的抑制作用的影響。

抗原親和力較低的T細胞更容易受到PD-1的抑制

研究人員首先準備了六種表達TCR的T細胞，它們以不同的親和力識別相同的抗原，然后用抗原刺激它們來激活它們。 通過比較被激活誘導(dǎo)表達的基因數(shù)量，他們發(fā)現(xiàn)對抗原的親和力越低，被PD-1抑制得越厲害。

他們發(fā)現(xiàn)，當表達特定TCR的T細胞被不同親和力的TCR識別的六種抗原刺激時，也有類似的趨勢：識別由MHC I類呈現(xiàn)的抗原并損害靶細胞的殺傷性T細胞，以及識別由MHC II類呈現(xiàn)的抗原的T細胞。 T細胞大致分為殺傷性T細胞和輔助性T細胞，前者識別由MHC I類提出的抗原并傷害目標細胞，后者識別由MHC II類提出的抗原并協(xié)助激活其他免疫細胞，在殺傷性和輔助性T細胞方面觀察到類似的趨勢。

TCR信號傳導(dǎo)效率的差異決定了對PD-1抑制的易感性

相反，抗原對MHC的不同親和力以及抗原呈遞細胞上MHC的不同表達水平顯著改變了T細胞激活所需的抗原量，但并不影響PD-1抑制的效果。 這些結(jié)果表明，信號從TCR傳輸?shù)男什町悰Q定了對PD-1抑制的敏感性。

對癌癥抗原親和力低的T細胞受PD-1的抑制更強

最后，研究人員檢查了T細胞對癌細胞的親和力是否因PD-1而改變。 將癌細胞移植到小鼠體內(nèi)后，研究人員從它們的淋巴結(jié)中分離出T細胞，并比較它們對癌癥抗原的反應(yīng)性，發(fā)現(xiàn)在PD-1缺陷的小鼠中，對癌癥抗原親和力低的T細胞比例相對增加。 這表明，在野生型小鼠中，對癌癥抗原親和力低的T細胞受PD-1的抑制更強。

在之前的一項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，那些需要強烈抗原刺激才能誘導(dǎo)表達的基因受到PD-1的更強烈抑制。 與前述研究關(guān)注基因特異性差異不同，本研究關(guān)注細胞特異性差異，并發(fā)現(xiàn)PD-1的抑制作用隨著不同細胞的基因表達誘導(dǎo)效率的變化而變化。 這些結(jié)果表明，PD-1對所有T細胞的抑制作用不一樣，而是選擇性地抑制對抗原親和力低的T細胞。 這可能會增加T細胞反應(yīng)的特異性，避免對自體組織產(chǎn)生不必要的T細胞反應(yīng)。

PD1介導(dǎo)的T細胞抑制機制，改善癌癥免疫療法

PD-1抑制劑抗體的療效和類似自身免疫的副作用因癌癥類型和個人而有很大不同。 針對癌細胞和自體組織的特異性T細胞被認為是被PD-1抑制所激活，但實際被激活的T細胞的特征細節(jié)并不清楚。 研究人員說："了解PD-1如何、在多大程度上以及以何種方式抑制T細胞，將有助于我們用PD-1抑制劑抗體改善癌癥免疫療法，并開發(fā)新的免疫調(diào)節(jié)療法。