腫瘤組織中近一半的細胞重量將是巨噬細胞，但在腫瘤微環(huán)境中，巨噬細胞不能在清除腫瘤細胞中發(fā)揮積極作用，但更常見的是通過分泌作為腫瘤中的共犯。各種抑制因子保護腫瘤細胞的生長。因此，如何在腫瘤浸潤區(qū)“逆轉”巨噬細胞已成為恢復免疫正常化的重要研究方向。

2016年12月，第一屆“復旦中國植物科學獎”被授予美國免疫學家James Allison和日本免疫學家Tasuku。 Honjo，獎勵對癌癥免疫療法的兩個杰出貢獻。與此同時，由于選舉平平，也引起了很多批評。無論獎項是誰，針對PD-1和CTLA-4的免疫檢查點抗體仍然為許多腫瘤患者帶來希望。建平教授后來提出了腫瘤免疫治療的三個原則。核心歸結為正常化和再免疫(重置)。 免疫力，這可能是未來腫瘤免疫方向的重要指標。

事實上，無論腫瘤患者如何，在已經研究過甚至失敗的腫瘤疫苗的臨床試驗中，有許多淋巴細胞特異性殺死腫瘤細胞。遺憾的是，這些細胞似乎僅在腫瘤部位的微環(huán)境中失去功能，這也反映了腫瘤患者免疫功能正常化的重要性。腫瘤組織中近一半的細胞重量將是巨噬細胞，但在腫瘤微環(huán)境中，巨噬細胞不能在清除腫瘤細胞中發(fā)揮積極作用，但更常見的是通過分泌作為腫瘤中的共犯。各種抑制因子保護腫瘤細胞的生長。因此，如何在腫瘤浸潤區(qū)“逆轉”巨噬細胞已成為恢復免疫正常化的重要研究方向。

最近，關于自然的兩篇連續(xù)文章介紹了調節(jié)巨噬細胞在腫瘤微環(huán)境中恢復免疫正常化的重要作用。在小鼠腫瘤模型中，可以消除免疫抑制，并且可以通過靶向PI3Kγ來增強免疫檢查點抑制劑的作用。 Kaneda首先發(fā)現增加促炎基因的mRNA水平可延長頭頸部鱗狀細胞癌(頭部 和頸部鱗狀細胞 癌，HNSCC)患者的生存。然后他們提出了一個假設，即巨噬細胞中的PI3Kγ信號可以控制免疫抑制和免疫激活的轉換(圖1)。此外，在肺癌和HNSCC腫瘤的小鼠模型中，在敲除PI3Kγ基因或使用PI3Kγ抑制劑TG100-115后，腫瘤生長被顯著抑制。在此過程中，腫瘤部位的巨噬細胞數量沒有減少，但免疫抑制因子的分泌減少。 PI3Kγ基因沉默也證實了巨噬細胞特有的PI3Kγ信號通路的表達促進了腫瘤的生長。抑制PI3Kγ信號傳導途徑促進CD8 + T細胞向腫瘤部位的遷移并增強其功能。在小鼠腫瘤模型中，PI3Kγ抑制劑和PD1抑制劑的組合可以延長60%的雄性和90%至100%的雌性小鼠的存活。

巨噬細胞中PI3Kγ信號通路

De Henau等。發(fā)現小鼠腫瘤模型(4T1乳腺癌)中的抑制性骨髓細胞(骨髓)對PD1和CTLA4抑制劑具有抗性 Cell)比非阻力型號更多的型號(B16-F10 黑色素瘤)。發(fā)現了類似的結果：PI3Kγ抑制劑IPI-549可以減少免疫抑制并增加CD8 + T細胞向腫瘤部位的遷移。然而，當小鼠缺乏特異性T細胞時，體內腫瘤不受抑制。因為腫瘤部位的T細胞經常上調PD1和 因此，CTLA4使用IPI-549抑制劑與PD1或CTLA4抑制劑的組合可顯著提高抗腫瘤效果。目前，IPI-549抑制劑正在進行臨床I/Ib實驗，并且有望開啟一種不同于PD1和CTLA4抑制劑的新的抗腫瘤藥物方向。更重要的是，它將為PD1和CTLA4抑制劑耐藥的患者帶來好消息。

PI3Kγ抑制劑釋放腫瘤免疫抑制模型

目前，腫瘤免疫治療極為炎熱。無論市場上已有的PD-1/PD-L1和CTLA4抗體，或TIM3，LAG2和其他抑制劑靶標仍在臨床研究中，它仍然專注于特定的T細胞。通過降低抑制信號或增強激活信號，增強T細胞對腫瘤細胞的殺傷作用。雖然這些方法簡單粗暴，但它們可以直接去除腫瘤細胞，但它們不會使腫瘤微環(huán)境中的免疫系統正常化。在微環(huán)境中，由巨噬細胞引導的“叛逆者”可以進一步抑制T細胞的功能。因此，免疫正常化的重建可能是未來腫瘤免疫治療領域的顛覆性領域。本文中提到的PI3Kγ抑制劑正好彌補了目前腫瘤免疫治療的不足，因此作為共犯的“叛逆”巨噬細胞將重返革命陣營并繼續(xù)對抗腫瘤細胞。