腫瘤細(xì)胞通常以遺傳不穩(wěn)定為特征，這有助于獲得產(chǎn)生新的潛在抗原的新突變，所述新突變引起免疫應(yīng)答。因此，從腫瘤細(xì)胞中免疫介導(dǎo)的新獲得的抗原的治療是困難和復(fù)雜的。腫瘤細(xì)胞PD-L1的上調(diào)可以抑制效應(yīng)T細(xì)胞的免疫功能，并且這種免疫效果可以通過干擾PD-1/PD-L1軸在臨床上利用。由于促炎信號(hào)是誘導(dǎo)PD-L1的主要生理刺激，因此致癌信號(hào)可與生理炎癥信號(hào)協(xié)同增強(qiáng)PD-L1的表達(dá)。盡管霍奇金淋巴瘤(HL)對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑的敏感性已得到證實(shí)，但MPN中PD-1的臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中。

與JAK2信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)PD-L1表達(dá)的影響一致，黑色素瘤或其他類型癌癥中JAK1/2基因的喪失導(dǎo)致腫瘤對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑的抗性，可以想象JAK2失活突變癌細(xì)胞具有存活免疫療法的優(yōu)勢(shì)因?yàn)樗鼈儶?dú)立于 JAK2 / PD-1軸的免疫反應(yīng)機(jī)制具有重要的臨床意義，因此攜帶JAK2缺失突變的腫瘤患者將不會(huì)受益于PD-1/PD-L1軸抑制劑。此外，癌細(xì)胞似乎能夠通過激活致癌JAK/STAT信號(hào)傳導(dǎo)有效地調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和免疫逃逸的內(nèi)在過程。臨床上，不同腫瘤中JAK2信號(hào)傳導(dǎo)的激活狀態(tài)可能是預(yù)測(cè)PD-1/PD-L1軸抑制劑敏感性的一種方法。 (數(shù)字 1)。在一些惡性腫瘤(多發(fā)性骨髓瘤，結(jié)腸直腸癌和非小細(xì)胞肺癌，髓母細(xì)胞癌)，致癌信號(hào)和炎癥信號(hào)，特別是干擾素-γ(IFN-γ)促進(jìn)腫瘤微環(huán)境PD-L1的表達(dá)。來自不同腫瘤實(shí)體的這些數(shù)據(jù)支持炎癥和致癌信號(hào)之間的協(xié)調(diào)并維持腫瘤的免疫逃避。

除了與炎癥信號(hào)相互作用外，一些癌基因可直接影響PD-L1的表達(dá)。例如，RTK，EGFR和ALK可以通過各種機(jī)制影響PD-L1的表達(dá)，并且其他信號(hào)分子或轉(zhuǎn)錄因子也被激活。可以影響PD-L1的表達(dá)。有許多參與腫瘤細(xì)胞增殖的轉(zhuǎn)錄因子已被證明會(huì)影響PD-L1的表達(dá)，包括MYC，NF-κB，c-Jun，STATs， 2)。此外，在典型的癌癥相關(guān)事件中，轉(zhuǎn)錄因子HIF激活，P53缺失和PTEN缺失使細(xì)胞能夠應(yīng)對(duì)腫瘤微環(huán)境中氧供應(yīng)的減少，從而有助于降低基因組穩(wěn)定性。另外的研究表明，CDK4的抑制可以通過減少泛素化和蛋白酶體降解來增加PD-L1的表達(dá)。最近的研究表明，除了PD-L1本身的表達(dá)外，PD-L1的糖基化對(duì)于維持蛋白質(zhì)穩(wěn)定性是必需的，并且尚不清楚致癌基因是否影響PD-L1的糖基化。 PD-1/DL-L1軸只是許多腫瘤逃避免疫反應(yīng)的內(nèi)在機(jī)制之一。其他途徑，包括PRC2和β-連環(huán)蛋白，也可能發(fā)揮重要作用。

目前正在測(cè)試許多結(jié)合免疫療法和靶向治療的臨床研究，包括PARP抑制劑，ALK抑制劑，PI3K抑制劑，JAK1抑制劑，多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑TKIs，抗VEGF-R抗體，HDAC抑制劑，BTK抑制劑，BRAF抑制劑和MEK抑制劑(表1)。這些研究不僅需要解決靶向治療對(duì)腫瘤PD-L1豐度的影響，還需要解決與ICI對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑反應(yīng)相關(guān)的其他因素的影響。例如，JAK1抑制伊曲替尼聯(lián)合pembrolizumab的早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，腫瘤中CD8 + T細(xì)胞浸潤(rùn)減少，并且反應(yīng)率低于預(yù)期，導(dǎo)致研究中止。

PD-1/PD-L1軸的治療在各種癌癥類型中產(chǎn)生了令人印象深刻的臨床結(jié)果。然而，仍然存在的臨床問題是在許多患者中觀察到的主要耐藥性和許多受試者最終發(fā)展的繼發(fā)性耐藥性。因此，通過腫瘤基因突變或腫瘤抑制基因的缺失更好地理解PD-L1的遺傳，表觀遺傳，轉(zhuǎn)錄，翻譯和翻譯后調(diào)控可能有助于與PD-1/PD-LI聯(lián)合開發(fā)TKIs。軸。合理的抑制治療方法。觀察結(jié)果表明，RTK信號(hào)通過PD-LI增強(qiáng)免疫逃逸，TKI和免疫療法的組合可能比單一治療更有效。已經(jīng)報(bào)道了黑素瘤和腎細(xì)胞腫瘤之間抑制致癌信號(hào)傳導(dǎo)和免疫療法之間的協(xié)同作用。將某些激酶抑制劑與抗PD-1結(jié)合的免疫療法可能具有缺點(diǎn)，因?yàn)榧っ敢种平档蚉D-L1表達(dá)，并且與免疫療法組合抑制致癌信號(hào)傳導(dǎo)可能比抑制PD-1/PD更有效.LI軸是更成功。 PD-L1對(duì)腫瘤免疫逃逸的貢獻(xiàn)可以根據(jù)癌癥的類型而變化。由于p53突變體腫瘤中PD-L1的表達(dá)增加，p53復(fù)合物與ICI的結(jié)合也可具有協(xié)同效應(yīng)。增加對(duì)腫瘤PD-L1表達(dá)的潛在機(jī)制的理解將有助于設(shè)計(jì)合理地與RTK抑制劑，p53恢復(fù)劑，CDK抑制劑和抗PD-1免疫療法組合的臨床試驗(yàn)。